科技日報記者 張佳欣
25日發(fā)表在《自然》雜志的一項研究稱，西班牙基因組調(diào)控中心和英國威康桑格研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，基因突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響遵循著極其簡單的規(guī)律。這一發(fā)現(xiàn)對加速開發(fā)新療法或設(shè)計具有工業(yè)應(yīng)用前景的新蛋白質(zhì)具有重要意義。
人體蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸組成。單個突變會將一種氨基酸替換為另一種，從而改變蛋白質(zhì)的形狀。這種變化可能是健康與疾病之間的分水嶺。包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的許多疾病，都是由蛋白質(zhì)中一個以上的基因突變引起的。
預(yù)測基因突變?nèi)绾胃淖兊鞍踪|(zhì)的形狀至關(guān)重要。然而，由于蛋白質(zhì)中存在大量的氨基酸，突變組合的方式多得驚人。通過實驗測試每種可能的組合對蛋白質(zhì)的影響幾乎是不可能的。
隨著氨基酸數(shù)目的增加，不同組合的數(shù)量呈指數(shù)級增長。對于一個由100個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其可能的組合數(shù)量超過了整個宇宙中的原子數(shù)量。已知的大多數(shù)蛋白質(zhì)，尤其是那些與人類疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，氨基酸組合長度都要長很多。
新研究發(fā)現(xiàn)，基因突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響比先前認(rèn)為的更具可預(yù)測性。盡管不同的突變會相互作用，但這種情況相對罕見，絕大多數(shù)突變會獨立地影響蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了舊有的認(rèn)知，表明蛋白質(zhì)突變的無限可能性可以歸結(jié)為簡單的規(guī)則。科學(xué)家或許不需要超級計算機(jī)來預(yù)測蛋白質(zhì)的行為，而只需要良好的測量和簡單的數(shù)學(xué)計算就足夠了。
研究人員通過生成數(shù)千種具有不同突變組合的蛋白質(zhì)變體得到了這一發(fā)現(xiàn)。隨后，他們測試了這些蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，生成了大量關(guān)于每個突變及其組合如何影響蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)。實驗結(jié)果與將每個單獨突變效應(yīng)相加計算出來的多個突變的總效應(yīng)高度吻合。
這些發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家更好地理解遺傳性疾病，還可以提高藥物開發(fā)效率。一些藥物通過糾正錯誤折疊的蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用，如研究人員可以更好地預(yù)測阿爾茨海默病中哪些突變最具破壞性，并設(shè)計能夠穩(wěn)定這些突變的特異性藥物分子。
