江濤:未來10年是我國醫(yī)藥創(chuàng)新“彎道超車”黃金期

2024-08-08 17:36:24 來源: 科技日?qǐng)?bào) 點(diǎn)擊數(shù):

近年來,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究如火如荼,抗腫瘤靶向藥創(chuàng)新成果如雨后春筍般產(chǎn)生。

中國工程院院士、北京市神經(jīng)外科研究所所長江濤帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)20余年攻堅(jiān)克難,研發(fā)出全球首款針對(duì)特定類型的腦膠質(zhì)瘤小分子靶向藥,近日已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

腦膠質(zhì)瘤等抗腫瘤靶向藥研發(fā)有哪些難點(diǎn)?應(yīng)如何克服?未來發(fā)展方向是什么?近日,科技日?qǐng)?bào)記者就相關(guān)問題對(duì)江濤進(jìn)行了專訪。

“啃下”腫瘤領(lǐng)域“硬骨頭”

記者:腦膠質(zhì)瘤是腫瘤領(lǐng)域一塊難啃的“硬骨頭”,攻克它難在哪?

江濤:腦膠質(zhì)瘤是最常見的成人顱內(nèi)惡性腫瘤,約占顱內(nèi)腫瘤的46%,且腫瘤與腦組織相互交纏,很難通過外科手術(shù)做到徹底切除。即使經(jīng)過手術(shù)和放化療,患者仍面臨致殘、致死率高,復(fù)發(fā)率高的困境。數(shù)據(jù)顯示,高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,5年總生存率不足10%。

記者:抗腫瘤靶向藥的作用機(jī)理是什么?

江濤:近年來,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究備受關(guān)注。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個(gè)體差異制定和調(diào)整預(yù)防及治療方法的醫(yī)學(xué)模式,尤其適用于腫瘤等具有高度個(gè)體差異的疾病的預(yù)防和治療。自2015年美國提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”,并提議大規(guī)模提高相關(guān)研究的投入以來,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已成為各國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域競相爭奪的研究高地。

靶向藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中十分重要的分支。傳統(tǒng)的化學(xué)抗腫瘤藥物頗有幾分“殺敵一千,自損八百”的意味,殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殃及正常細(xì)胞。靶向藥則像是給藥物裝上了導(dǎo)航系統(tǒng),從敵我不分的“炸藥包”搖身一變,成了精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞的“生物導(dǎo)彈”。

“生物導(dǎo)彈”打擊的靶點(diǎn)是什么?舉個(gè)例子,電影《我不是藥神》中的原型藥“格列衛(wèi)”是全球首個(gè)靶向藥,用于治療慢性髓性白血病。研究人員發(fā)現(xiàn),與正常人相比,慢性髓性白血病患者的兩條本應(yīng)獨(dú)立分開的染色體連到一起,產(chǎn)生了一個(gè)融合基因,編碼了一種特殊的激酶,讓細(xì)胞分裂不受控制,從而致癌?!案窳行l(wèi)”打擊的靶點(diǎn)就是這個(gè)融合基因,目的是抑制其激活。

由此可見,找靶點(diǎn)就是找不同,找患者與正常人基因序列的差異點(diǎn)。以靶向藥等藥物或療法作“導(dǎo)彈”,可以精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞,將正常細(xì)胞損傷降至最低,藥物副作用減至最小。

記者:此前,白血病等血液瘤、肺癌等實(shí)體瘤靶向藥紛紛問世,為何腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域卻無靶向藥可用?

江濤:與其他系統(tǒng)腫瘤相比,腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的靶向治療新方法發(fā)展緩慢。其他系統(tǒng)腫瘤中已經(jīng)上市應(yīng)用的藥物在腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中也紛紛鎩羽而歸。原因在于,發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量靶點(diǎn)與進(jìn)行嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)論證,以揭示該靶點(diǎn)與疾病的發(fā)生、惡性進(jìn)展之間的直接關(guān)聯(lián),是藥物研發(fā)的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。此外,腦膠質(zhì)瘤位于顱內(nèi),靶向藥難過血腦屏障這一關(guān)。而且,作為一種具有高度瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤,腦膠質(zhì)瘤中包含數(shù)量和種類較多的腫瘤細(xì)胞亞克隆,單一靶點(diǎn)的藥物極易產(chǎn)生耐藥性。

記者:您所在團(tuán)隊(duì)是如何研制出全球首款腦膠質(zhì)瘤小分子靶向藥的?

江濤:我們耗時(shí)10年,找到了針對(duì)特定類型腦膠質(zhì)瘤的高質(zhì)量靶點(diǎn)——導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵融合基因。又耗時(shí)10年,與相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)合作,終于迎來這款藥物獲批上市。

2004年起,我們開始從事中國腦膠質(zhì)瘤生物樣本庫和基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立及其臨床隨訪數(shù)據(jù)的收集,并于2012年啟動(dòng)“中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃”(CGGA)。基于該數(shù)據(jù)庫,2014年我們首次發(fā)現(xiàn)并命名一個(gè)全新融合基因PTPRZ1-MET,建立了國際上首個(gè)全級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤融合基因譜。經(jīng)過進(jìn)一步基因功能學(xué)實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)新的融合基因是促進(jìn)膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的關(guān)鍵基因。后來,該基因被納入世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類,是44年來唯一被納入的中國成果,也是目前我國神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域唯一改寫世界指南的工作。

緊接著,突破血腦屏障的難關(guān)擺在眼前。血腦屏障位于血管和大腦之間,像一道過濾器,發(fā)揮著“守護(hù)結(jié)界”的功能。它讓有益于大腦的物質(zhì)進(jìn)入大腦,讓有害物質(zhì)止步于此。然而,每個(gè)硬幣都有兩面。血腦屏障守衛(wèi)大腦的同時(shí),也將絕大部分的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物“拒之門外”。

為此,我們與相關(guān)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)深度合作,選取具有高血腦屏障透過性和高激酶親和性的小分子藥物,最終在數(shù)百種候選化合物中找出了“最優(yōu)解”。

靶向藥研制過程“步步驚心”

記者:抗腫瘤靶向藥研發(fā)有哪些難點(diǎn)?

江濤:新藥研發(fā)具有投入高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大的特點(diǎn)。過去業(yè)界流傳著這樣一種說法:一款新藥問世需要耗時(shí)10年、耗資10億美元。即便如此,一款創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床之后,完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)并成功上市的概率也不到10%??鼓[瘤靶向藥研發(fā)投入的時(shí)間和資金更多。

以往的新藥研發(fā)過程是“先有答案,再找題目”,即先研發(fā)出一款藥物,再通過實(shí)驗(yàn)論證該藥的作用機(jī)理,確定其對(duì)哪些疾病有效。這種研發(fā)方式存在很大的不確定性。后來,人們開始將思路轉(zhuǎn)變?yōu)椤皩?duì)著題目找答案”的精準(zhǔn)醫(yī)療研發(fā)思路,即先找到與疾病相關(guān)的靶點(diǎn),再研發(fā)針對(duì)靶點(diǎn)的藥物。

人體有兩萬余個(gè)基因。我們首先要在這兩萬余個(gè)基因中“大海撈針”般找到與疾病相關(guān)的致病性基因變異,隨后還需要將該變異的基因克隆出來,進(jìn)而通過大量功能實(shí)驗(yàn)研究出該基因變異與疾病關(guān)聯(lián)的具體性狀,及其在疾病過程中的具體作用機(jī)制。這僅僅完成了前期工作,即找到靶點(diǎn)、確定目標(biāo)。下一步,我們要研發(fā)出具體的靶向藥,使其能夠靶向性抑制基因突變及其引起的疾病相關(guān)病理變化。同時(shí),還要通過大量疾病的細(xì)胞模型、動(dòng)物模型,利用藥理學(xué)及分子生物學(xué)等手段,充分評(píng)判藥物的安全性、有效性,并描繪藥物動(dòng)力學(xué)及藥物代謝特性。至此,藥物論證工作完成,“生物導(dǎo)彈”制作完畢。

此后就是最為關(guān)鍵的試驗(yàn)驗(yàn)證階段,驗(yàn)證該藥是否真正對(duì)人體有效。無數(shù)在研藥就是在這個(gè)環(huán)節(jié)折戟沉沙。因?yàn)橛糜谂R床前研究的細(xì)胞和小鼠模型都是較為理想的均一化實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,而由此得到的基礎(chǔ)理論應(yīng)用到臨床實(shí)踐中,面對(duì)的是個(gè)體相差很大的患者。由均一化模型得到的理論能否經(jīng)受住差異性很大的臨床患者的考驗(yàn)?這是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。只有順利通過這一關(guān),這款藥才具備獲批上市的可能性。

以上每一步都困難重重,任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題,都有可能導(dǎo)致“滿盤皆輸”。

記者:在您看來,攻克上述難題的關(guān)鍵是什么?

江濤:關(guān)鍵在于找到高質(zhì)量靶點(diǎn)基因、做到有的放矢。高質(zhì)量靶點(diǎn)基因是指與疾病發(fā)展高度相關(guān)的關(guān)鍵基因,“找”的過程耗時(shí)費(fèi)力。

人類基因庫就像一張“全景地圖”,某疾病的高質(zhì)量靶點(diǎn)基因就是這張全景圖中最有辨識(shí)度的“地標(biāo)建筑”。現(xiàn)實(shí)生活中,我們用眼睛看就可以直觀地找到“地標(biāo)”。然而在研發(fā)過程中,我們“看”不到,只能盲人摸象般地摸索,其間可能會(huì)找到類似“地標(biāo)”的非高質(zhì)量靶點(diǎn)“建筑”——它或許與疾病進(jìn)程相關(guān),卻不是致病的直接因素。如果研發(fā)針對(duì)該“建筑”的靶向藥,其效果或?qū)⒋蟠蛘劭邸?/p>

因此,找到高質(zhì)量靶點(diǎn)基因“地標(biāo)”能讓藥物研發(fā)有的放矢、少走彎路。而構(gòu)建相關(guān)基因組學(xué)數(shù)據(jù)如同畫“地圖”,對(duì)于找到“地標(biāo)”至關(guān)重要。

獨(dú)立自主地建立我國乃至東亞人種的神經(jīng)腫瘤生物信息數(shù)據(jù)庫“地圖”迫在眉睫。世界正經(jīng)歷百年未有之大變局,這些數(shù)據(jù)庫不僅是指導(dǎo)藥物高效研發(fā)的“利器”,也是讓我國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究不再受制于人的“重器”,更是以不變應(yīng)萬變的“底氣”。

此外,藥物研發(fā)是體系研究,無法僅憑借一點(diǎn)突破就成功。以往我們常說,研發(fā)出一款新藥,運(yùn)氣成分必不可少,因?yàn)樵诎悬c(diǎn)基因確定、靶點(diǎn)基因功能詮釋、化合物篩選、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等環(huán)節(jié)中,出現(xiàn)任何一個(gè)小問題都可能導(dǎo)致失敗,使投入的人力、物力、財(cái)力“打水漂”。因此,研究人員應(yīng)多在藥物研發(fā)的確定性方面下功夫,不斷提升成功概率。

中國靶向藥研發(fā)大有可為

記者:您認(rèn)為抗腫瘤靶向藥未來的研發(fā)重點(diǎn)有哪些?

江濤:我國自主研發(fā)的抗腫瘤靶向藥雖取得不少成果,但與一些國家相比還有不小差距。2015—2019年,我國的全球首發(fā)上市新藥數(shù)量在12個(gè)主要對(duì)標(biāo)國家中位列全球第三,占比6.0%,但排在首位的美國占比高達(dá)67.6%。

因此,在保障質(zhì)量的前提下,我國應(yīng)大力提升原研抗腫瘤靶向藥的數(shù)量,為逐年增加的腫瘤患者提供更多優(yōu)秀選項(xiàng),在全球醫(yī)藥市場謀得更高份額和話語權(quán)。其中,小分子靶向藥具有安全性高、效果明確、對(duì)患者無侵入性傷害等優(yōu)點(diǎn),研究人員可以重點(diǎn)關(guān)注該領(lǐng)域。

此外,未來我國極有可能在生物制藥賽道上實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。近年來十分火熱的CAR-T療法、mRNA疫苗、PD-1單抗等皆屬于生物制藥范疇。我國人口基數(shù)大,腫瘤患者數(shù)量多,國際上的一些罕見病在我國并不罕見,可為我國藥物研發(fā)工作提供大量的臨床證據(jù),這尤其表現(xiàn)在罕見病創(chuàng)新療法研發(fā)方面。

記者:為此,我國做了哪些努力?

江濤:多年來,我國對(duì)生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域始終保持高度重視,并給予高強(qiáng)度投入和支持,取得了一些令世界矚目的成果。

一是加大新藥創(chuàng)新資金投入,推動(dòng)藥品審評(píng)審批制度改革。2008年,我國啟動(dòng)“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng),投入數(shù)百億元人民幣支持新藥創(chuàng)新。2015年,我國拉開藥品審評(píng)審批制度改革帷幕,一系列加快改革的政策“組合拳”大大縮短了新藥審批時(shí)間,使新藥境內(nèi)外同步注冊(cè)上市成為可能??萍贾卮髮m?xiàng)與政策改革同頻共振,直接促使近幾年我國上市獲批新藥數(shù)量的大幅提升,“十三五”期間獲批上市的創(chuàng)新藥總數(shù)達(dá)到200個(gè)。

二是大力推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研用深度融合,多地已建成或正在籌備生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園。例如,連續(xù)多年在國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)綜合競爭力排行榜名列前茅的蘇州工業(yè)園區(qū)搭建了從藥物研發(fā)到量產(chǎn)上市的全鏈條公共服務(wù)體系,已上市信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、澤布替尼等多款具有國際影響力的重磅新藥;有“中國藥谷”之稱的北京中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地,正在打造“人工智能+”的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài),通過提高成功率、精準(zhǔn)度,加速新藥研發(fā)進(jìn)程。此外,連云港高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)、南京江寧高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)等眾多科技園區(qū)都在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)發(fā)力、大展拳腳。

三是積極推動(dòng)多學(xué)科協(xié)同創(chuàng)新,尤其是從政策層面提綱挈領(lǐng)地引導(dǎo)臨床醫(yī)生參與新藥創(chuàng)制。70%以上的國外原創(chuàng)新藥由研究型醫(yī)生主導(dǎo)研發(fā),但我國相對(duì)缺乏研究型醫(yī)生的深度參與。2024年國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部杰青項(xiàng)目申請(qǐng)單列賽道,增加臨床杰青名額,旨在鼓勵(lì)臨床醫(yī)生向研究型醫(yī)生轉(zhuǎn)型,讓新藥研發(fā)更能滿足患者需求,使新藥更具生命力。

記者:您對(duì)我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域未來的期待是什么?

江濤:希望我國生物醫(yī)藥同仁能以全人類福祉為念,多研發(fā)出質(zhì)量高、療效好的抗腫瘤靶向藥。我國正處于從醫(yī)藥制造大國向醫(yī)藥創(chuàng)新強(qiáng)國邁進(jìn)的重要?dú)v史節(jié)點(diǎn),未來10年是我國醫(yī)藥創(chuàng)新“彎道超車”黃金期,我們應(yīng)當(dāng)全力以赴。

記者:在您的帶領(lǐng)下,北京市神經(jīng)外科研究所青年科技人才隊(duì)伍不斷壯大,涌現(xiàn)出多名臨床和科研骨干。您對(duì)廣大青年醫(yī)藥科研人員有何寄語?

江濤:作為研發(fā)與創(chuàng)新的中流砥柱,青年醫(yī)藥科研人員既應(yīng)仰望星空,又要腳踏實(shí)地。青年醫(yī)藥科研人員應(yīng)志向遠(yuǎn)大,錨定全新的藥物進(jìn)行研發(fā),不能只是簡單地在別人的“作品”上加加減減,要鉚足勁力爭做出引領(lǐng)某一賽道的重大創(chuàng)新成果。同時(shí)應(yīng)踏實(shí)鉆研,以問題為導(dǎo)向,以為患者服務(wù)為宗旨,做真正有意義、有價(jià)值的研究。

熱點(diǎn)聚焦

過去20年,基因組學(xué)的巨大進(jìn)步和技術(shù)普及,使系統(tǒng)性描繪人類疾病與遺傳學(xué)信息圖景成為現(xiàn)實(shí),而分子生物學(xué)的發(fā)展,尤其是基因編輯技術(shù)正逐漸幫助人類構(gòu)建遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)異常與人類疾病的直接關(guān)聯(lián)。這些進(jìn)步在腫瘤領(lǐng)域掀起診療方式的巨大變革。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代正在徐徐拉開帷幕。

靶向藥的研發(fā)速度也日新月異?,F(xiàn)在,靶向藥的研發(fā)周期已經(jīng)縮短到10年左右。隨著人工智能算法、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析、基因編輯技術(shù)、類器官芯片及納米技術(shù)等在腫瘤精準(zhǔn)診療研發(fā)中應(yīng)用,靶向藥的開發(fā)速度得到很大提升。相信精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)逐步改善腫瘤診療的現(xiàn)狀,使患者受益。

——江濤

(科技日?qǐng)?bào)實(shí)習(xí)記者 于紫月)

責(zé)任編輯:聶慧敏

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